Jornal Médico - Novas estratégias terapêuticas incorporam o conjunto das lipoproteínas aterogénicas na gestão do risco cardiovascular

“Targeting the spectrum of atherogenic lipoproteins: what to do and how to do it” foi o título da sessão conjunta da European Cardiology Society (ESC) e da European Atherosclerosis Society (EAS), inserida no primeiro dia do ESC Congress 2023, dia 25. Moderada por Kausik K Ray, do Imperial College London e presidente da EAS, e por Marianne Benn, Copenhagen University Hospital, Dinamarca, na sessão foram apresentados dados que estabelecem a relação de causalidade entre maiores concentrações de lipoproteínas e o aumento do risco cardiovascular. O Prof. Doutor Maciej Banach, que exerce atividade na Medical University of Lodz, Polónia, debruçou-se sobre as necessidades não preenchidas com a terapêutica hipolipemiante atual. De acordo com o especialista, só 30 a 40% dos doentes de risco muito elevado/risco extremamente elevado estão tratados com terapêutica estatínica de alta intensidade. Ainda assim, “o paradigma atual reforça a abordagem baseada na terapêutica hipolipemiante de combinação, em detrimento de uma abordagem baseada na terapêutica estatínica de alta intensidade”. O International Lipid Expert Panel (ILEP) publicou em 2021 um conjunto de recomendações do tratamento da dislipidemia. Um ano depois, em 2022, Kausik K Ray et al. publicou no European Heart Journal o artigo “Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients”, que reforça a mensagem de que “a terapêutica hipolipemiante de combinação é a única estratégia de primeira linha verdadeiramente eficaz no tratamento da dislipidemia”. Além da combinação “clássica” de estatinas e ezetimiba, as estratégias atuais incluem novos agentes, como inclisiram, inibidores da pro-proteína convertase subtilisina quexina do tipo 9 (PCSK9) ou ácido bempedoico. “Esta estratégia permite, hipoteticamente, alcançar os valores-alvo de colesterol LDL, inclusivamente em doentes com níveis basais de colesterol LDL de 400 mg/dL. Com uma combinação terapêutica hipolipemiante, composta por estatinas de alta intensidade, ezetimiba, ácido bempedoico ou iPCSK9, é possível reduzir os valores de C-LDL entre 85-90%”, afirmou o Prof. Doutor Maciej Banach. Na intervenção intitulada “New therapies to lower LDL-C: how to choose?”, a Prof.ª Doutora Lale Tokgozoglu, ex-presidente da EAS, referiu que “a modificação do estilo de vida é uma abordagem transversal a todos os doentes com dislipidemia”. No âmbito da terapêutica farmacológica da dislipidemia, as estatinas – isoladamente ou em combinação com a ezetimiba (o parceiro preferencial da combinação terapêutica) – continuam a ser o backbone da terapêutica hipolipemiante. “Ainda assim, há vários doentes que são intolerantes às estatinas, não-aderentes a esta terapêutica ou que não alcançam os valores-alvo”, apontou a especialista. “Nestas situações, os novos fármacos hipolipemiantes – ácido bempedoico, iPCSK9, inclisiran, obicetrapib e evinacumab – podem ser usados como uma alternativa terapêutica”, admitiu a Prof.ª Doutora Lale Tokgozoglu. O inclisiran, aprovado em 2021 pela Agência Europeia do Medicamento, é um ácido ribonucleico de pequena interferência (siRNA), de dupla cadeia, que inibe a produção da PCSK9. Com apenas duas administrações anuais, inclisiran reduz significativamente o colesterol, conforme ficou demonstrado nos estudos ORION 1-12. “A grande vantagem da administração duas vezes por ano de inclisiran é o facto de promover a adesão ao tratamento. Este fármaco, aprovado no contexto da prevenção primária e secundária, demonstrou ser capaz de reduzir o C-LDL em cerca de 50%”, assinalou a preletora. Em resposta à pergunta que deu título à sua intervenção (“São os triglicéridos e as lipoproteínas ricas em triglicéridos relevantes?”), o Prof. Doutor Erik Stroes, do Academic Medical Centre – Amesterdão, Países Baixos, revela que os triglicéridos (TG) “estão fortemente associados a um aumento do risco cardiovascular” – algo que é suportado por estudos epidemiológicos e genéticos. “A redução per se dos TG não está automaticamente associada a um benefício a nível cardiovascular”, conforme mostraram os estudos com fibratos, nomeadamente o ACCORD-lipid, FIELD, BIP e Helsinki Heart Study. A propósito do “colesterol remanescente”, o preletor acrescentou que este “está associado a um aumento do risco cardiovascular”, segundo indicam os dados de estudos observacionais. A redução isolada do colesterol remanescente, à luz do estudo Prominent, “não garante benefícios a nível cardiovascular, nem uma diminuição do risco cardiovascular”. Por outro lado, o orador reforçou a mensagem de que os TG e o colesterol remanescente são dois marcadores que permitem estimar o risco CV absoluto. Durante a sua intervenção, intitulada “Why measure Lp(a) and what to do about it?”, o Prof. Doutor Florian Kronenberg, da Medical University of Innsbruck – Áustria, mencionou que, em 2022, a European Atherosclerosis Society (EAS) publicou um documento de consenso que reúne a evidência relativa ao papel da lipoproteína (a) na doença cardiovascular aterosclerótica e na estenose valvular aórtica. “Este ano, a EAS divulgou um documento com 30 perguntas frequentes sobre o 2022 Lp(a) Consensus Statement, que incorpora aspetos práticos relacionados com a avaliação do risco e a abordagem de tratamento da Lp(a)”, confirmou o especialista. Segundo o preletor, a relação de causalidade entre as concentrações elevadas de Lp(a) e a doença cardiovascular (DCV) é uma das razões que justifica a quantificação da Lp(a). Analisando o ADN da Lp(a), o orador revelou que esta lipoproteína apresenta 10 subtipos de kringles 4 (KIV) e um domínio protease. Cada um destes subtipos aparece uma vez, exceto o kringle 4 tipo 2 (KIV2), que apresenta mais de 40 cópias. Outro dos aspetos importantes prende-se com a repetição do número de cópias de KIV e a concentração de Lp(a). Os indivíduos com número de repetições de KIV até 20-22 apresentam concentrações médias mais elevadas de Lp(a). “Do ponto de vista clínico, a presença de isoformas mais pequenas, bem como um menor número de domínios kringle 4 do tipo 2, relaciona-se com uma maior concentração plasmática de Lp(a), o que confere um risco duas vezes superior de doença cardiovascular”, assinalou o Prof. Doutor Florian Kronenberg. Em 2009, Robert Clarke descreveu, pela primeira vez, dois polimorfismos de um único nucleótido (SNP, sigla do inglês para Single Nucleotide Polymorphisms), que, embora funcionalmente irrelevantes, “marcam” as isoformas mais pequenas de apo (a), ou seja, aquelas com menor número de domínios kringle 4 tipo 2. “Trata-se de uma ferramenta interessante que permite obter informação do número de repetições de kringles 4”, disse o médico. À luz do estudo KORA, aproximadamente um quarto da população total estudada (N=5999) apresentava um menor número de cópias do domínio kringle 4. Verifica-se ainda que metade destes 24% são “portadores” de um ou de ambos polimorfismos (rs3798220 e rs10455872) O documento de Consenso da EAS, a partir dos dados relativos a mais de 400 mil pessoas incluídas no Biobanco do Reino Unido, categorizou estes indivíduos em três grupos: wild-type (sem a presença de nenhum dos dois alelos mutados), presença de um alelo ou presença de ambos os alelos mutados. “Os indivíduos portadores de um alelo mutado apresentavam concentrações medianas de Lp(a) 10 vezes superiores. Já os indivíduos com dois alelos mutados tinham concentrações medianas de Lp(a) 20 vezes superiores. Transpondo estes dados para a prática clínica, verifica-se que, em termos de outcomes cardiovasculares, os portadores de um ou de ambos polimorfismos têm um risco aumentado de doença cardiovascular, que varia entre os 47 e 89%. Estes dados suportam a relação de causalidade entre a presença de uma ou de duas variantes (SNP) e a doença cardiovascular.” A variabilidade da região KIV2 do gene LPA (foram encontrados 513 SNP em 123 amostras) torna inacessível o screening mutacional. Porém, foram identificadas duas variantes splice site (4733G>A e 4925G>A), que estão associadas a um menor risco cardiovascular. Comparando com os dois SNP descritos por Clarke et al., em 2008, as duas variantes no splice site (4733G>A e 4925G>A) estão associadas a um risco 50% inferior de doença arterial coronária. A partir de estudos de aleatorização mendeliana, conclui-se que “há uma forte associação entre as isoformas mais pequenas de apo(a), maiores concentrações de Lp(a) e um aumento do risco de doença cardiovascular”. Por outro lado, “a presença de isoformas maiores de apo(a) está associada a concentrações mais baixas de Lp(a)” e a “um risco inferior de doença cardiovascular”. “O documento de consenso da EAS recomenda a testagem das concentrações de Lp(a), pelo menos uma vez, em adultos nos quais foi identificado um risco cardiovascular elevado. Não obstante, devido ao caráter hereditário dominante das concentrações de Lp(a), devem ser também avaliados outros elementos da família, nos casos em que as concentrações de Lp(a) são elevadas.” Quanto à abordagem de tratamento, o preletor indica que “se a Lp(a) não for considerada no cálculo de risco, o risco de doença cardiovascular aterosclerótica é substancialmente subestimado”. O documento de consenso recomenda que, na ausência de terapêuticas hipolipemiantes específicas da Lp(a), haja uma gestão precoce dos fatores de risco “tradicionais” em indivíduos com concentrações elevadas da Lp(a). “Portanto, a prevenção precoce é um ponto-chave”, sublinhou o orador. “Em alguns países, a aférese de lipoproteínas deve ser considerada em doentes com concentrações muito elevadas de Lp(a) e com doença cardiovascular progressiva, apesar da gestão adequada dos fatores de risco”, apontou o Prof. Doutor Florian Kronenberg, referindo que Brian Ference desenvolvou uma calculadora de risco associado à Lp(a), que está disponível online. Como conclusões, o orador elencou os argumentos que justificam a medição da Lp(a): é um fator de risco causal e frequente, conforme mostraram os estudos genéticos. Adicionalmente, além de ser útil para estimar o risco cardiovascular dos doentes, a Lp(a) “influencia os restantes fatores de risco que podem ser modificados”. Por todos estes motivos, o especialista considera que “é tempo de integrar a Lp(a) na prática clínica”.

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