Jornal Médico - Resultados de eficácia e segurança de inclisiran nos doentes de elevado risco cardiovascular

No dia de encerramento do ESC 2023, a audiência teve a oportunidade de participar na sessão “Late-breaking science on pharmacology”, na qual foram apresentados por R Scott Wright, da Mayo Clinic, EUA, os resultados do ensaio ORION-8, cujo objetivo foi avaliar a segurança, eficácia e tolerabilidade a longo prazo de inclisiran em doentes de elevado risco cardiovascular. Para contextualizar a sua apresentação, R Scott Wright notou que “inclisiran é o primeiro small interfering RNA (siRNA) que tem como alvo a síntese hepática da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) e reduz os níveis de colesterol-LDL (C-LDL) em aproximadamente 52 %”, notando que a aprovação de inclisiran, como agente redutor dos níveis de C-LDL, “foi baseada no programa de ensaios de fase III (ORION-9, ORION-10, ORION-11) que avaliaram a eficácia e segurança de inclisiran versus placebo em 3660 doentes tratados durante 18 meses1”. O ensaio ORION-8, esclareceu, “é um estudo de extensão, que avaliou 3274 doentes com doença cardiovascular aterosclerótica, risco equivalente de doença cardiovascular aterosclerótica ou hipercolesterolemia familiar heterozigótica, que completaram o estudo de fase II ORION-3 ou um dos estudos de fase III (ORION-9, ORION-10, ORION-11)”. Quanto às características dos participantes, o especialista referiu que “82,7 % tinham doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, 17,3% estavam em risco equivalente de doença cardiovascular aterosclerótica e 93,2 % estavam medicados com pelo menos um fármaco hipolipemiante. O nível médio de C-LDL era de 2,92 mmol/L na baseline e 11% dos participantes mudaram a sua terapêutica hipolipemiante durante o ensaio”. O objetivo do ORION-8 foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade a longo prazo de inclisiran após completarem os ensaios ORION-3, ORION-9, ORION-10 ou ORION-11. Concretamente, R Scott Wright precisou que os endpoints primários foram “a proporção dos doentes que alcançaram níveis alvo pré-especificados de C-LDL no fim do estudo e a segurança. O endpoint secundário foi a variação percentual do C-LDL, desde a baseline até ao fim do estudo2”. “A exposição total acumulada, que incluiu os ensaios que precederam o ORION-8, foi de 121903 doente-anos, a maior exposição conseguida até à data”, frisou. “A exposição mais longa foi de 6,8 anos e um quarto dos participantes foram expostos por mais de 4,45 anos. Os resultados de eficácia revelaram que 78,4 % dos participantes alcançaram os níveis alvo definidos de C-LDL (<1.8 mmol/L nos doentes com doença cardiovascular aterosclerótica e <2,6 mmol/L nos doentes com risco equivalente de doença cardiovascular aterosclerótica)”. Também foi avaliada a imunogenicidade do inclisiran, nomeadamente o impacto dos anticorpos antifármaco na redução do C-LDL desde a baseline até ao fim do estudo. Segundo o R Scott Wright, “ao longo do follow-up, apenas 5,1 % dos doentes tiveram uma resposta de anticorpos associados a inclisiran, sem impacto na segurança e eficácia do tratamento”. Como conclusões finais, R Scott Wright salientou que: Foram avaliados um total de 3274 doentes no ensaio ORION-8, o maior ensaio clínico com inclisiran até à data. A exposição média acumulada a inclisiran no ORION-8 foram 3,7 anos, com um máximo de 6,8 anos, totalizando 12109 doente-anos de exposição. 78,4% dos doentes alcançaram os níveis alvo definidos, com uma redução nos valores de C-LDL de 49,4 % no fim do estudo com inclisiran. Inclisiran demonstrou capacidade de redução do C-LDL, consistente com os ensaios de fase III em doentes com doença cardiovascular aterosclerótica e risco equivalente de doença cardiovascular aterosclerótica. Os anticorpos associados a inclisiran foram infrequentes (5,1 %) e não tiveram impacto na segurança ou eficácia de inclisiran. O perfil de segurança do inclisiran permaneceu favorável e semelhante ao previamente reportado. Wright RS, et al. Journal of the American College of Cardiology.2021;77(9):1182-1193; Raaf FJ, et al. New England Journal of Medicine.2020;382:1520-1530; Ray KK, et al. New England Journal of Medicine.2020.382:1507-1519 gov.NCT03814187

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