Jornal Médico - Análise primária dos dados do estudo VISION de Tepotinib publicados no New England Journal of Medicine

A empresa biofarmacêutica Merck anunciou que os dados atualizados do estudo VISION, um ensaio clínico de Fase II em curso que avalia tepotinib administrado como agente único em doentes com carcinoma pulmonar de não pequenas células (CPNPC) avançado com alterações skipping do exão 14 do gene MET (METex14), foram publicados no The New England Journal of Medicine (NEJM). De acordo com a Merck, os resultados da análise primária dos dados de 99 doentes seguidos durante um período mínimo de nove meses demonstraram uma taxa de resposta consistente e uma atividade antitumoral de longa duração em várias linhas de tratamento, em doentes avaliados por biópsia líquida (BL) e biópsia de tecido (BT). O Tepotinib foi desenvolvido de forma a atuar como um “inibidor oral altamente seletivo do MET”, administrado uma vez ao dia, com vista a inibir a sinalização do recetor oncogénico MET provocada por alterações do gene MET. “O skipping do exão 14 do gene MET constitui um fator primário de oncogénese, mas até há pouco tempo não se encontrava aprovada qualquer opção de tratamento direcionada para esta alteração genética no CPNPC”, afirmou o investigador principal do estudo, autor principal e Diretor Clínico do Serviço de Oncologia Torácica do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Paul Paik. “Estas novas descobertas vêm salientar a importância da rotina da sequenciação de nova geração na identificação de alterações skipping do METex14 e demonstram a atividade antitumoral de longa duração de tepotinib em doentes geralmente idosos, cujos cancros são frequentemente difíceis de tratar”. Esta nova análise de dados de 99 doentes incluídos na Coorte A do estudo, com um período de seguimento mínimo de 9 meses, foi publicada no The New England Journal of Medicine a 29 de maio. Os resultados demonstram uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 46% (IC 95%: 36-57%) em doentes com alterações skipping do METex14, identificadas através de BL ou BT, conforme avaliada por uma Comissão de Análise Independente (IRC), e de 56% (IC 95%: 45-66%), conforme avaliada pelos investigadores. Quanto à mediana de duração da resposta (DOR) foi de 11,1 meses (IC 95%: 7,2-não foi possível estimar (NE)) em doentes com alterações skipping do METex14, identificadas através de BL ou BT, conforme avaliada pela IRC, e de 14,0 meses (IC 95%: 9,7-18,3). Os resultados foram consistentes em diferentes linhas de tratamento e em doentes avaliados através de BL ou BT e os parâmetros adicionais incluíram a sobrevivência livre de progressão (PFS) e a sobrevivência global (OS), avança a Merck, em comunicado. Os doentes que apresentavam metástases cerebrais no início do estudo (n=11) beneficiaram do tratamento de forma semelhante, sendo que, neste grupo de doentes, a ORR sistémica, conforme avaliada por análise independente, foi de 55% (IC 95%: 23-83%), com uma mediana de DOR de 9,5 meses (IC 95%: 6,6-NE) e uma mediana de PFS de 10,9 meses (IC 95%: 8,0-NE). Os resultados incluíram também parâmetros de qualidade de vida reportados pelos doentes com CPNPC e alterações skipping do METex14. “A qualidade de vida foi mantida durante o período de tratamento com tepotinib, tendo sido observada uma estabilização dos sintomas de dispneia e uma melhoria dos sintomas de tosse”, lê-se num comunicado enviado pela empresa. Foram ainda divulgados os primeiros dados longitudinais de biomarcadores durante o tratamento em amostras de BL, que revelaram uma concordância elevada entre a resposta molecular correspondente aos níveis de ADN livre em circulação (definida como depleção de METex14) e a resposta clínica correspondente à doença mensurável, avaliada com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Do total de 152 doentes avaliáveis quanto à segurança, foram reportados eventos adversos relacionados com o tratamento (EART), de todos os graus, em 135 doentes (89%). Foram reportados EARTs de Grau 3 em 38 doentes (25%), tendo 3 doentes (2%) experienciado EARTs de Grau 4. “A morte de um doente de 79 anos de idade, que apresentava insuficiência respiratória e dispneia secundárias à doença pulmonar intersticial, foi considerada pelo investigador como relacionada com o tratamento”, explica a Merck. O EART de Grau ≥3 mais frequentemente observado foi edema periférico, que ocorreu em 11 doentes (7%), tendo sido reportados EARTs graves em 23 doentes (15%). Segundo o estudo, a ocorrência de EARTs resultou na descontinuação permanente do tratamento com tepotinib em 17 doentes (11%) e na necessidade de redução da dose de tepotinib em 50 doentes (33%). O edema periférico foi o EART que mais frequentemente conduziu à redução da dose (25 doentes, 16%) ou à interrupção da dose (28 doentes, 18%); a descontinuação permanente foi pouco frequente (7 doentes, 5%). “Desenvolvido de forma a apresentar um mecanismo de ação altamente seletivo, tepotinib possui o potencial de fazer a diferença no tratamento e nas vidas dos doentes com carcinoma pulmonar de não pequenas células que apresentam alterações skipping do METex14”, afirmou o diretor global de Investigação e Desenvolvimento da área de negócios da Merck, Luciano Rossetti. Acrescentou ainda que, “no seguimento da recente aprovação de tepotinib no Japão como a primeira terapêutica para tratamento do CPNPC avançado com alterações do gene MET”, a publicação destes dados vem salientar o empenho da biofarmacêutica “para com o avanço do conhecimento científico e para com o desenvolvimento de potenciais opções de tratamento deste desafiante tipo de cancro”. O estudo VISION atualmente em curso consiste num ensaio clínico de Fase II, braço único, em regime aberto, em múltiplas coortes, de investigação da segurança e eficácia de tepotinib administrado como agente único a doentes com CPNPC avançado ou metastático com alterações skipping do METex14, identificados através de BL e/ou BT. A utilização de BL e BT na identificação de doentes para o estudo VISION destina-se a possibilitar uma melhor seleção dos participantes, sendo consentânea com o enfoque da empresa no desenvolvimento de fármacos direcionados para grupos específicos de doentes. Descoberto pela Merck, o tepotinib é um inibidor oral de MET desenvolvido para inibir a sinalização mediada pelo recetor oncogénico MET provocada por alterações do gene MET.

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