Jornal Médico - O benefício do uso do tralocinumab no controlo da dermatite atópica

Integrado na Reunião da Primavera da SPDV, o simpósio da LEO Pharma, intitulado “Adtralza (tralocinumab) no tratamento da dermatite atópica: dos ensaios clínicos à prática clínica”, abordou o papel dos biomarcadores e da IL-13 na dermatite atópica e apresentou os resultados de eficácia e segurança do tralocinumab no tratamento da dermatite atópica moderada a grave. A moderação do simpósio ficou a cargo de Tiago Torres, dermatologista no Centro Hospitalar Universitário do Porto. Biomarcadores na dermatite atópica e o papel papel-chave da IL-13 A dermatite atópica (DA) é uma doença heterogénea que resulta da interação de vários fatores: disfunção da barreira cutânea, disbiose do microbioma da pele, disfunção do sistema imunitário, fatores ambientais, e fatores psicossomáticos.1 “Na prática, tudo parece começar com a disfunção de barreira [cutânea] com o queratinócito lesado, que é uma célula imunologicamente ativa que vai produzir as alarminas como a IL-25, IL-23 e o TLSP”, introduziu Pedro Mendes Bastos, dermatologista do Hospital CUF Descobertas. As alerminas contribuem para a diferenciação dos linfócitos T naïve em Th2. Após a sua diferenciação nos gânglios linfácticos, as células Th2 migram para a zona da pele inflamada, seguindo o gradiente das quimiocinas produzidas pelos queratinócitos (CCL17, CCL18 e CCL22) e produzem a IL-4, IL-13, IL-31 e a IL-5. “Estas interleucinas vão, por sua vez, potenciar a disfunção de barreira que já existe porque vão levar a uma redução da expressão de filagrina, loricrina e de outras moléculas importantes para a integridade da barreira [cutânea]”, explicou o dermatologista, acrescentando que, se não se interferir na doença, ao longo do tempo ocorre um processo de cronicidade, com a diferenciação de outras populações de células T, nomeadamente as Th17, Th22 e Th1.2 “As IgE aumentadas, que caracterizam muitos doentes com DA, têm um papel patogénico provavelmente não tão importante na DA3 como noutras comorbilidades de tipo 2 e, a verdade é que, cada vez mais a IL-13 tem surgido como a citocina mais preponderante a nível da pele”, afirmou o especialista, dando como exemplos estudos de transcriptómica e de proteómica. Tsoi LC et al. demonstraram que, enquanto o mRNA da IL-13 foi detetado em todas as amostras lesionais de DA, o mRNA da IL-4 foi apenas detetado em 40% das amostras4; por sua vez, Koppes SA et al. mostraram que a proteína IL-13 estava presente na pele lesional de todos os doentes analisados, ao contrário da IL-4 que apenas esteve presente em 46% dos doentes, e em níveis mais elevados (proteica: 80,9 ng/µl de IL-13 vs. 11,4 ng/µl de IL-14)5. “A quantidade de mRNA de IL-13 correlaciona-se de uma forma linear com a gravidade da DA avaliada pelo SCORAD4”, acrescentou Pedro Mendes Bastos, explicando que a IL-13 tem um impacto a nível dos defeitos da barreira cutânea, das infeções cutâneas, da inflamação, do prurido e do espessamento da pele6. Qual o impacto da neutralização da IL-13 a nível de biomarcadores e da disbiose microbiana? A análise transcriptómica de biópsias dos doentes do ensaio clínico ECZTRA 1 (comparou o outcome do tratamento de doentes com DA moderada a grave tratados com tralocinumab em monoterapia vs. placebo) revelou que o tratamento com o tralocinumab (em comparação com placebo) reduziu, ao longo de 16 semanas, as células Th2 (p pressão génica das quimiocinas responsáveis por atraírem as várias subpopulações de células Th envolvidas na DA; e levou a uma maior expressão de filagrina e loricrina (moléculas fundamentais para a barreira cutânea)7. “O bloqueio único de uma citocina consegue reduzir na pele lesional todos estes grupos de marcadores”, salientou o dermatologista, acrescentando que a mudança do perfil transcriptómico das vias Th1 e Th2 ao longo de 2 anos foi ainda maior do que a observada às 16 semanas8. Também foi demonstrado que os biomarcadores séricos na baseline – IL-13, IL-22, periostina, CCL-17/TARC – estavam correlacionados com os scores EASI e a IL-22, periostina e CCL-17/ TARC também se correlacionavam com a quantidade de IL-13 na baseline. Contudo, após as 16 sema[1]nas de tratamento com tralocinumab, houve uma diminuição desses biomarcadores e da concentra[1]ção sérica de IgE9. Por último, em termos da disbiose microbiana, a quantificação da S. aureus na pele lesional no ensaio clínico ECZTRA 1 revelou uma correlação positiva entre a quantidade de cópias genéticas de S. aureus detetadas na pele lesional e a gravidade avaliada pelo EASI e que o tratamento com tralocinumab levou não só a uma diminuição de S. aureus, mas também a um aumento da diversidade bacteriana na pele.10,11 Dados de longo-prazo e de evidência da vida real do Tralocinumab no tratamento da DA Coube ao dermatologista Ignasi Figueras Nart, do Hospital Universitari de Bellvitge, em Barcelona, falar dos diversos resultados da análise interina do estudo ECZTEND (que integrou doentes que finalizaram os ensaios clínicos ECZTRA 1 a 7), que foram sendo apresentados em diferentes eventos médicos. Blauvelt A et al. apresentaram no encontro anual da AAD 2022 os resultados de segurança do tralocinumab quando administrado em doentes com DA moderada a grave até 3,5 anos. “O perfil de segurança foi comparável com o obtido durante os ensaios clínicos, sendo a maioria dos efeitos secundários ligeiros [66,3%]; apenas 2,4% dos efeitos secundários levaram à descontinuação do tratamento […] Os efeitos secundários mais frequentes são infeções no trato respiratório superior, cefaleias, DA e conjuntivite”, explicou, acrescentando que os eventos adversos graves foram raros.12 Langley R et al. apresentaram na conferência RAD 2022 a análise de eficácia do tralocinumab aos 3 anos, correspondente a doentes que transitaram dos ensaios clínicos ECZTRA 1 e ECZTRA 2 (duração de 52 semanas) para o ECZTEND e que apresentavam uma exposição ao tralocinumab de 3 anos na data do cut- -off para a análise interina do ECZTEND. “Vimos uma coisa muito interessante: às 52 semanas, a percentagem da melhoria da EASI foi de 88% e, continuando o seguimento, no final do estudo [ao fim de 3 anos], foi de 93,3%”. Outro resultado destacado pelo especialista foi a proporção de doentes com EASI-75 e 90 – “o EASI-75 andou à volta dos 80% e o EASI-90 à volta dos 55% […] o EASI ≤7 estava nos 80%” – e a melhoria no prurido, na qualidade do sono e na qualidade de vida dos doentes.13 Blauvelt A et al. apresentaram no congresso EADV 2021 os dados de 2 anos de manutenção de resposta com tralocinumab. O intervalo de tempo de paragem de tratamento entre o fim dos ensaios clínicos ECZ[1]TRA1 e ECZTRA 2 e a entrada no ECZTEND variou entre os doentes: ≤5 semanas correspondeu ao grupo de doentes categorizado como tendo “tratamento contínuo”; 6-15 semanas correspondeu ao grupo “tratamento interrompido”; e >15 semanas correspondeu ao grupo washout.14 “Verificou-se que quanto mais tempo passa entre parar e iniciar o fármaco, maior será a tendência para perder eficácia e, a pontuação de EASI piora, mas, a parte mais interessante é a evolução que acontece posteriormente ao re-tratamento, em que qualquer que seja o grupo a que o doente pertence, há uma recuperação da resposta e, às 12 semanas de se ter recomeçado o fármaco, a resposta tende a estabilizar-se e, ao final dos 2 anos, todos os grupos alcançam a mesma resposta, independentemente do tempo que estiveram sem tratamento”, salientou Ignasi Figueras Nart. Na reta final da sua apresentação, o especialista apresentou dois casos clínicos de doentes previamente submetidos a múltiplas terapêuticas, que conseguiram um controlo da doença, sem acontecimentos oculares desde que começaram a terapêutica com tralocinumab. REFERÊNCIAS: 1. Eyerich et al. Trends Immunol 2015; 36(12):788-801; 2. Noda S et al. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(2):324-336; 3. Dubin C et al. Expert Ver Clin Immunol 2021; 17(8):835-852; 4. Tsoi LC et al. J Invest Dermatol 2019; 139:1480-1489; 5. Koppes SA et al. Int Arch Allergy Immunol 2016; 170:187-193; 6. Bieber T et al. Allergy 2020; 75:54-62; 7. Guttman-Yassky E et al. Late Breaking Abstract #29421. Presented at AAD VMX 2021. April 23-25; 2021; 8. Guttman-Yassky E et al. Presented at Inflammatory Skin Disease Summit (ISDS) 2021 Hybrid Meeting Nov 3-6-2021; 9. Guttman-Yassky E et al. E-poster abstract #25854. Presented at AAD VMX 2021. April 23-25; 2021; 10. Amy Paller et al. Oral Presentation, EADV 2020; 11. Bieber T et al. E-poster abstract #28170. Presented at AAD VMX 2021. April 23-25; 2021; 12. Blauvelt A et al. Poster presentation at AAD 2022. 25-29 March 2022; 13. Langley R et al. Presented at 4th Annual RAD Conference. 9-11 April 2022; 14. Blauvelt A et al. Presented at EADV. 29 Sept-2 Oct 2021; 15. Resumo das Características do Medicamento de Adtralza (tralocinumab) LEO Farmacêuticos Lda. MAT-58940 Julho 2022 ©2022 LEO Farmacêuticos, Lda. Todos os direitos reservados. Todas as marcas registadas da LEO pertencem ao grupo LEO.

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